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1、實施動態監測的意義和作（zuò）用
在A/B 級潔淨區中，實施動態（tài）監測（cè）是為人員行為評價、zui終產品放行提供（gòng）必要（yào）的依（yī）據（jù），以便及時發現其中存在的問題，並及時采取有效的（de）措施解決（jué）問題，以防不良影響進（jìn）一步擴大，同（tóng）時，也為空氣平衡、人員行為和房間消毒方法的進一步改進提（tí）供了依據（jù）。另外，以此來判定潔淨室是否達到了規定的潔（jié）淨（jìng）度，持續、穩定地為生產提（tí）供保障，是評估生產環境控製的有效工具，是無菌藥品放行的首要（yào）條件。
2、動態監控項目和標（biāo）準
2.1 監測的項目
在生產操作前，要檢查（chá）、控（kòng）製好區（qū）域內的溫度（dù）、濕度和壓差；在生產過（guò）程中，要監測沉降菌、浮遊菌、懸浮粒子和風速等情況；在關鍵操作完成後，要監測（cè）設施、設備的表麵和人員衛生狀（zhuàng）況。同時，在生產開始前（qián）後，都要檢測隔離操作手套。
2.2 溫度、濕度監測
例如，中溫型微生物在25～30 ℃生長zui適宜；濕生型微生物在濕度為70%～90%的環境下（xià）生長、繁殖比較旺盛（shèng），因此，一般需要避開此溫度、濕度範圍。同時，溫度、濕度過高或過低，對人體的舒適（shì）度、人員的工作情（qíng）緒等都有很大的影響（xiǎng），進而（ér）還（hái）會（huì）嚴重影（yǐng）響A/B級區人員的操作行（háng）為，無法有（yǒu）效保證（zhèng）產品的安全性。一般情況下，無菌製劑生存環境的溫度應控製在18～24 ℃、濕度（dù）應控製在45%～65%。
2.3 相對壓差監測
不同潔淨（jìng）度等級的潔淨區之間和潔淨區（qū）與非潔淨區之間的空氣靜壓差應大於10Pa，應（yīng）裝有指（zhǐ）示壓差的（de）裝（zhuāng）置；容易產生（shēng）粉塵的生產區域應與相（xiàng）鄰的室（區）保持（chí）相對負壓；相同潔淨度級（jí）別的不同功能區（操作間）之間，應保持適當的壓差梯度。目前，常用（yòng）的壓差表量程在0～60Pa之間，負壓的壓差表量程一般選擇在－30～30Pa之間，所以，在日常（cháng）生產過程中，應對儀器、儀表本身的校驗或校正情況加強監（jiān）督（dū）和管理，因（yīn）為壓差可以（yǐ）增加異常（cháng）報（bào）警的情況。但是，為（wéi）了避免正常操作（比如開門）造成（chéng）的（de）報警，可以適當增加報警延時裝置，具體的延時時間可以根據不同人（rén）員的開門、進入或（huò）物料轉運、關門所需時間驗證得出。
2.4 粒（lì）子和微生物監（jiān）測
潔淨區的設計必須符合相應的潔淨度要求（qiú），達到“靜態”和“動（dòng）態”的標準（zhǔn），同時，該區還（hái）應當動態監測微生物（浮遊菌、沉降菌、表麵微生物）的情況。微生物主要包括病毒、立克（kè）次體、細菌、菌類和（hé）原生蟲類等，與（yǔ）潔淨室有關（guān）的主要是細菌和菌類。細（xì）菌不能單獨生存，因此（cǐ）可以（yǐ）通過空調的初效、中效、（亞）過濾阻隔塵埃粒子，同時，也（yě）能完成對細菌的阻隔。對無菌區來說，微（wēi）生物檢測更重（chóng）要，但是直接檢測的周期長。所以，可以（yǐ）用粒子水平來間接衡量其具體的情況。這（zhè）兩方（fāng）麵的檢測可以為無菌生產過程環境的破壞度和衛生狀況作評估（gū），為（wéi）zui終產品的放行（háng）提供數據（jù）支持。
3、動態監測的方法和注（zhù）意點
3.1 懸浮粒子
目前，懸浮粒子的測定方法（fǎ）主要有顯微鏡法和自動粒子計數法兩種，而用於潔淨區空氣懸浮（fú）粒子監測的儀器多為光（guāng）散射粒子計數器和激光粒（lì）子計數器。綜合實際情況（kuàng），建議在*區內采用連續監測係統檢測空氣（qì）懸（xuán）浮粒（lì）子。在線監測係統可以實時反（fǎn）饋監測信息，以便（biàn）監控（kòng）人（rén）員及時提出解決其中存在問題（tí）的方法。比如，提醒操作（zuò）人員減緩動作幅度，為環境清潔、消毒、停機等待等生產過程控（kòng）製提供依據。與此同時，還要為（wéi）空調過濾器的日常（cháng）檢查、維護建立一套*的操作、檢測、更換程序。隻有這樣做，才能有效地控製其中存在的（de）風險。
3.2 浮遊菌
經常使用撞擊法中的狹縫式采樣器監測浮遊菌采（cǎi）樣器，通過多孔（kǒng）蓋抽取空氣，而氣流中的微（wēi）生物則撞擊附著在標準培養皿中瓊脂（zhī）培養基的表麵。通（tōng）常情（qíng）況下（xià），在測定（dìng）浮遊菌時，每個采樣點的取（qǔ）樣量不得少於1m3，而在生產過（guò）程中，可以設定采樣器，利用采樣（yàng）、等待、再采樣的間隙方式監測生產全（quán）過程。另外，浮（fú）遊菌采樣器還有篩孔撞（zhuàng）擊式、表麵真空取樣、離心式、過濾式和液體（tǐ）衝擊式等采樣方式。
3.3 沉（chén）降菌
沉降菌是用暴露法收集降落在培養皿（mǐn）中的活生物性粒子，並將其培（péi）養、繁殖後加（jiā）以計數所得。沉降菌測定的培養皿應布置在有代表性的地方和氣流擾動zui小的地方。具體（tǐ）的采（cǎi）樣方法和培養（yǎng）方法是，將培養皿放置在接近於操作高度的（de）位置後，打開外蓋（gài）並倒扣放置，使培養基表麵暴露出來。在靜（jìng）態監（jiān）測時，培養皿（mǐn）應放置不（bú）少於30min後再將外蓋蓋上收集；在動態監（jiān）測時，暴露時間應根據（jù）沉降碟本身和環境兩方麵因素驗證所得，單個沉降碟的（de）暴露時間（jiān）可以少於4h，但是不得超（chāo）過4h。在同一位置，可以使用多個沉降碟連續監測並累積計數，然後收集，酵母菌和黴菌通（tōng）常在20～25 ℃的條件下培養5～7d後計數，而需（xū）氧菌通常在30～35 ℃的條（tiáo）件下培養48～72h後計數。
沉降碟以（yǐ）其價廉（lián）、輕便、對空（kōng）氣（qì）環境破壞較小等優點（diǎn）被廣泛（fàn）應用於潔淨（jìng）區環境檢測中。但是，在使用沉降碟時（shí），應先確認沉降碟的暴露時間（記下平（píng）皿打開和結（jié）束的時（shí）間），以（yǐ）保（bǎo）證暴露（lù）後的培養基不會因失水等（děng）原因（yīn）而影（yǐng）響微生物的正常生長。目前，好多廠家的培養皿是本廠自配的，密封性沒有購買的培養皿強，在（zài）生產（chǎn）過程中，轉運會對培養皿本身造成汙（wū）染，使所得的結果出（chū）現假陽性。所（suǒ）以，建議在（zài）生產過程中，應使用培養皿本（běn）身的空白對照或購買密封性好的培養皿，以提高檢測結（jié）果的可信度。
3.4 物體表麵微生物測試
物體表麵微生物測試可以確定物體（包括工作服）表麵微生物的汙染程度。一般情況下，可以使（shǐ）用棉簽間接（jiē）取（qǔ）樣後培養、直接接觸法取樣和表麵衝洗法3種方法，而利用直接接觸法時，所用的接觸碟要放置至室溫後使用。
3.4.1 棉簽擦拭表麵取樣（yàng）方法
棉簽擦拭表麵（miàn）取樣（yàng）方法（fǎ）的取（qǔ）樣麵積一般為25cm2，人體表麵擦拭至少應（yīng）包括雙手手指印、頭、口（kǒu）罩、肩部、前臂、手腕和腿等。棉簽間接取樣（yàng）適用於不規則表麵，取（qǔ）樣時，手握住（zhù）拭子柄，以30°角與取樣表麵接觸，采用S型或Z型緩慢並旋轉棉簽充分擦拭。如果拭子頭為藻（zǎo）酸鈣材料，則（zé）要用稀鹽酸溶（róng）液作為稀釋劑（比如質量分數為1%的檸檬酸（suān）鈉溶液），這樣才（cái）能讓拭子頭*溶解。
3.4.2 直接接觸法
直接接觸法是將接觸碟（dié）直（zhí）接接觸需采樣的物體表麵，接觸時間一般在10s左右，培養後（hòu）便會長出菌落。因為該方法容易操作而且可以定量，所以被廣泛使用。但是，這個測試隻適用於平整光滑（huá）的表麵，通常在灌封（fēng）或灌裝後清場前取樣。取樣後，需用蘸有質（zhì）量分數為（wéi）75%的乙醇的紗布擦（cā）拭被取樣表麵，以除去殘留。將取樣後並做好標記的接觸碟置於培養箱中培養，培養箱的參數（shù）一般設（shè）定在30～35 ℃，培養72h後計數。
3.4.3 表麵衝洗法
表麵衝洗法適（shì）用於監測大麵積區域內表麵的微生物含菌量，包（bāo）括設備軌道、儲水罐等。用定（dìng）量的無菌水衝洗表麵，收集淋洗水，用（yòng）膜過濾法計算微生物的數量。
3.5 風速測試
檢測生（shēng）產過程中*區的風速，使生產環境的風速符合指導值（0.36～0.54 m/s），同時，還可以判斷層流是否開啟、是否正常運行、是否（fǒu）被堵或泄漏，使生產環境達（dá）到要求。目前，由於安裝的隔離器密（mì）閉性良好，所以，經過相應的驗證，也可以適當地降（jiàng）低層流風速（sù）。部（bù）分文獻指出，*區可以選擇（zé）正壓無菌紊流的流型，不一（yī）定都要選擇層（céng）流流型。
3.6 隔離操作器手套的檢測
目前，檢測手套時一（yī）般采用（yòng）完整性檢測，對其內部（bù）施加一定的壓力，在（zài）規定時間內，壓力降低值在可接受範圍內即視為合格。另外（wài），還可以在每個班次生產前（qián）後，增加手套目檢程序等。檢（jiǎn）測周期要（yào）根據產品的特點、設備和班次安排等因素驗證得出。
4、日常監控取樣點和取樣頻次（cì）
zui關鍵（jiàn）點的位置作為（wéi）取樣點並（bìng）不（bú）一（yī）定適用，所以，必須（xū）考慮環境監測會不（bú）會加（jiā）大產品汙染風險（xiǎn）的概率（lǜ）。比如懸浮粒子的取樣點，一般布置在距離地（dì）麵0.8～1.5m的位置，盡量避免（miǎn）在回風口附近取樣，而且測試人員應站在取樣（yàng）口的（de）下風側等。潔淨區監測中的取樣（yàng）點和取樣量可以比潔（jié）淨區級別確認時的取（qǔ）樣點和取樣量少，通過驗證確定取樣點，且其要通過風險（xiǎn）分析研究和監測結果分析（至少（shǎo）要有6個月以（yǐ）上的運行數據作為分析的基礎）。監測頻（pín）次問題也是（shì）一個值得深思的課題，監測頻次不夠，就不能很好地反映其中存在的問題——監測頻次過多，不利於（yú）資源優化。因（yīn）此，監測頻次的確定一般（bān）使用風險數值分布（RNR），即風險發生的嚴重性（SEV）與風險發生的（de）可能（néng）性（OCC）的乘（chéng）積。根據風（fēng）險數值（zhí）的大小確定不同（tóng）的（de）監測頻率，同時，也要建立切實可行的措施降低其中的風險。
5、一般超（chāo）標處理方法和報告打印
在日常監（jiān）測過程中，如果監測數據（jù）出現偏差時，其數據就會高於（yú）設定的（de）限度，所以，必（bì）須通過CAPA（預防和（hé）糾正措施）調查發生了什麽，如何防止該問題再次發生，而偏差及其後續措施都必須有相應的記錄。所以，要從人、機、料、法、環、測六個方麵（miàn）分析問題，運用風險評估工（gōng）具排查風險點，找出要因，製訂切實可行的（de）措施來（lái）解決問（wèn）題，同時，還可（kě）以做必要的培訓（xùn）、考核和評（píng）估工作，以便從根（gēn）本上解決問題。在日常監測過程中（zhōng），每一批報告（gào）都要打印出，並附入相應（yīng）批的生產記錄中（zhōng）。生產（chǎn）時間一般可以（yǐ）分為準備、自淨、生產和清場個階段，但是，報告打印的時間（jiān）要包括環境的自淨時間和生產時間，並要備注解釋監測超常和超標結果（guǒ），從而保證產品生產情況的可追溯性。
6、結論
隨著藥品監管（guǎn）力度的加大，市場要求的（de）增強（qiáng），藥品生產企業必需（xū）嚴控生產全過程，尤其（qí）是無（wú）菌藥品的生產（chǎn）全過程。自動化技（jì）術的應用，使藥品生產線無人化操作逐步成為可能；無（wú）菌（jun1）隔離器的使用，讓關（guān）鍵工序無人操作成為了可能。但（dàn）目前，國內隔離操作器的使用還存在一些缺陷，比如，在線（xiàn）監測培養皿放入（rù）和取出的過程，手套在線更換執行困難，係統存在泄漏時，應急處理措施缺失等。針對這些問題，需要進行更為係統的研究。同時，應用動態監測係統可以實時提供數（shù）據、報警信息，方便及時控製生產過（guò）程，采取有效的手段解（jiě）決生產過程中存在的問題。另（lìng）外，應用在線監測係統，可（kě）以減少對生產環境（jìng）造成的汙染，保證產品的質（zhì）量。
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